一文览尽CAR-T相关CRS管理办法：IL-6R、IL-1R单抗、潜在生物标志物以及两款干细胞疗法丨医麦客盘点

今天是2018年9月26日

农历八月十七

医麦客：让CAR-T治疗更安全

2018年9月26日/医麦客 eMedClub/--现如今，CAR-T在血液肿瘤乃至某些实体瘤上的成功和不俗表现大家都早已耳熟能详，随着两款CAR-T细胞药物的获批上市，这一领域已然热到滚烫，迅速成为了生物医药领域的重点突破方向，但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉。

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CAR-T治疗“具有潜在的治愈性”，但CRS作为一种常见的，不可预测且可能致命的并发症，必然会限制这一疗法的发展。CRS即免疫刺激分子产生激增。可能会导致危险的高热、低血压以及可能致命的呼吸困难。目前，虽然已有药物能够控制CRS，但并发症仍然是其成为标准医疗护理的障碍。

FDA批准罗氏IL-6R单抗管理CRS

Kymriah的黑框警告(图片来源 FDA)

Yescarta的黑框警告(图片来源 FDA)

事实上，虽然FDA在批准诺华的Kymriah和吉利德(Kite)的Yescarta两款CAR-T细胞药物的上市的同时，提供了一种对抗CRS的有效解决方案—来自罗氏的Actemra(tocilizumab，IL-6R单抗)，但是当时并不清楚早期干预发生副作用的最佳方案是什么。

Actemra(tocilizumab,托珠单抗)(图片来源 frontlinegenomics)

因此，寻找预防CRS或限制其严重程度的新方法一直都是免疫肿瘤学领域的优先事项。

IL-1抑制剂或成CRS控制首选

2018年5月，来自意大利圣拉菲尔医院-圣拉菲尔科学研究所和MSKCC(Memorial Sloan Kettering癌症中心)的两个研究团队的两项独立试验均证明了：CRS是由炎性分子IL-1引发的，在治疗方案中加入抑制IL-1的阿那白滞素(IL-1抑制剂阿那白滞素anakinra)能够有效控制CRS和神经毒性。

其中anakinra(Kineret)最初由Amgen(安进)开发的一款类风湿性关节炎药物。Kineret可以限制CRS的作用或完全停止CRS，而且还具有穿越血脑屏障的能力，这一点是值得注意的，因为它表明Actemra无法治疗的CRS神经症状，Kineret或许能够做到。

Kineret(anakinra)(图片来源 frontlinegenomics)

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确定CRS相关的潜在生物标志物

另外，来自Fred Hutch癌症研究中心的科学家已经确定了预测CRS严重程度的生物标志物。

研究的一个新发现是，出现CRS和神经毒性两种类型的严重副作用与血管内皮细胞加剧活动以应对损伤的迹象相关联。一些具有严重神经毒性的患者的血脑屏障已经瓦解了，血液中的细胞因子和CAR-T细胞可以自由进入大脑内部。而激活血管内皮细胞的生物标志物则可以帮助确定哪些患者具有CRS和神经毒性的最大风险。

133例患者中出现CRS和NT的比例，注：CTCAE是常见不良反应事件评价标准(图片来源 CANCER DISCOVERY)

基于接受JCAR014(CD19 CAR-T)治疗的133例癌症患者的病例研究，研究人员确定了患者在入组临床时的基线健康状况和实验治疗本身变化相关的五个独立因素，通过这些信息，他们针对可能会进一步发展成严重CRS的患者，开发了一种识别方法。

即在接受CAR-T细胞输注后的第一天半，出现102华氏度(≥38°C摄氏度)的发烧情况和高水平的一种被特定的免疫信号化学物质(被称为MCP-1的细胞因子)则被视为危险信号。

同时该机构还在研究能够使CAR-T治疗更安全的各种工具，其中包括利用纳米颗粒从T细胞中去除通常会促使它们攻击健康细胞的基因。

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间充质干细胞有效减轻CRS症状

近日，总部位于墨尔本的一家澳大利亚生物技术公司Cynata Therapeutics报告：其在研的间充质干细胞疗法针对CAR-T过程中产生的严重CRS，在小鼠试验显示出了有希望的早期结果。

这种疗法是基于公司的Cymerus技术平台，从诱导多能干细胞和被称为间充质成血管细胞的前体细胞制造的间充质干细胞(MSCs)。这使得他们能够生产出现成(off the shelf)的MSCs，而不必依赖来自骨髓、脂肪以及其他组织的供体细胞。

备注：2017年6月，Cynata曾宣布向澳大利亚专利局完成一项专利申请提交，该专利是使用其独有的Cymerus™骨髓干细胞（MSC）治疗技术应用于肿瘤治疗。涉及Cymerus技术在免疫治疗方面的应用，主要包括CAR-T疗法以及基于免疫检查点抑制剂的疗法。

在人类CRS小鼠模型中，来自马萨诸塞大学阿默斯特分校的研究人员测试了这种干细胞疗法的有效性。结果表明MSCs可以保护小鼠免受CRS的影响，产生“持续和显著的体温降低”，并增加有益免疫活性的细胞标记物。

研究人员在八种不同的治疗环境中测试了这款干细胞疗法，并将接受治疗的小鼠与未接受治疗的动物进行比较。他们通过注射给予抗人CD3抗体来创建人CRS的小鼠模型。然后在注射后30分钟和最长5小时后的不同时间点测试施用MSC的效果。其中一部分小鼠静脉注射干细胞，另一部分接受腹膜内注射。

研究结果显示：这两种给药方式均能有效减轻CRS症状，但相比较来说，静脉注射(IV)给药更有效。24小时后，仅接受一个剂量MSCs治疗的小鼠便经历了显著的症状改善。

Cynata的科学家认为他们的MSCs可以与CAR-T疗法一并施用，或者在CAR-T治疗后不久，已达到限制CRS的目的。目前，Cynata正在寻求与开发免疫疗法的公司合作，以探索其在研干细胞疗法的治疗潜力。

异体骨髓干细胞降低神经毒性风险

众所周知，FDA在批准CAR-T上市时，将细胞因子突释综合征(CRS)列为了两款CAR-T细胞产品的黑框警告，并提供了风险评估与减轻策略，同时提供一种对抗CRS的有效解决方案—来自罗氏的Actemra(tocilizumab,IL-6R单抗)。

早在2010年，Actemra(托珠单抗)首次被美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎(RA)。该药物通过阻断与病情相关的炎性细胞因子白细胞介素-6(IL-6)起作用，这一点很重要，因为它阻断了经典和反式信号传导途径。当IL-6水平极高并且导致促炎反应时发生反式信号传导途径，被认为是CRS的原因。

托珠单抗施用导致血液中IL-6水平的增加(图片来源 Blood)

但使用托珠单抗管理CRS却存在一个主要缺点，托珠单抗实际上可导致血液中IL-6水平的增加。如上图所示，给予Tocilizumab后，IL-6水平持续上升一段时间，这对于大多数患者可能并不是问题。

但血液中IL-6浓度的增加可导致更多的IL-6穿过血脑屏障并进入脑脊液，而托珠单抗虽能IL-6结合的受体，但是其无法穿透血脑屏障，因此这些增加的IL-6可能会导致与CRS相关的神经毒性。

MultiStem Cell Therapy(图片来源 Athersys)

美国Athersys公司的干细胞药物MultiStem，是来自于异体骨髓的MAPC(multipotent adult progenitor cells)，已于2012年7月获美国FDA批准，用于治疗I型粘多糖贮积症(MPS-I)，目前还有望获批用于治疗急性中风。

值得一提的是，该疗法也在IL-6中起作用。与托珠单抗不同，Multistem不会阻断IL-6受体，但实际上会降低体内的IL-6水平。

图片来源 stemcellsjournals

左上角的图显示了患有中风的大鼠血清中的IL-6水平。如图所示，与中风发生后4天的假输注相比，Multistem显著降低了IL-6的水平。这表明Multistem和托珠单抗或可联合用于涉及神经毒性的严重CRS病例的治疗。

综上所述，众多研究人员希望他们的综合数据能够为研究团队探索其原因和最佳治疗提供一个跳板，能够帮助更多的临床工作中以应对这一挑战，从容驾驭CAR-T这匹疗效惊人、副作用吓人的烈马。与此同时，对CRS中涉及的细胞因子机制的更好理解，将使得能够更有效地治疗疾病的新药的开发成为可能，以期更多的癌症患者能够从这项疗法中获益。

参考出处：

https://www.fiercebiotech.com/research/stem-cells-combat-car-t-cytokine-release-mice

http://www.proactiveinvestors.com.au/companies/news/205184/cynata-therapeutics-stem-cell-treatment-helps-reduce-adverse-reactions-to-cancer-immunotherapy-205184.html

http://cynata.com/

https://seekingalpha.com/article/4200519-athersys-play-role-progression-car-t-therapy

http://www.athersys.com/press-releases